Die ersten europäischen Beschreibungen von transgeschlechtlichen Menschen gehen auf Carl Westphal (1833-1890), Karl Heinrich Ulrichs (Pionier der Sexualwissenschaft, 1825-1895) und Magnus Hirschfeld (Arzt und Sexualforscher, 1868-1935) zurück.
Carl Westphal, der lange an der Berliner Charité arbeitete, führte „conträre Sexualempfindung“ als Sammelbegriff für gleichgeschlechtliches sexuelles Begehren, Cross-Dressing und Wechsel der Geschlechtsrollen ein.
Karl Heinrich Ulrichs prägte den Begriff vom „dritten Geschlecht“ bzw. der Metapher „weibliche Seele in einem männlichen Körper“. Seine Theorien wurden von Magnus Hirschfeld aufgegriffen und weiterentwickelt. Hirschfeld prägte den Begriff des „seelischen Transsexualismus“ und unterschied ihn vom „Transvestitismus“, dem gelegentlichen oder regelmäßigen Tragen von Kleidung des anderen Geschlechts. Für ihn waren transsexuelle Menschen, wie auch Homosexuelle, nicht krank und er setzte sich für ihr Recht auf gesellschaftliche Anerkennung ein. Der von ihm verwendete Begriff setzte sich aus trans und Sexus (lateinisch für Geschlecht) zusammen. Die fehlerhafte Veränderung hin zu „Sexualität‘‘ kam später.
Transsexualität hat also absolut nichts mit sexueller Orientierung oder mit sexuellen Praktiken zu tun. Transsexualität wird teilweise als veralteter Begriff für Transgeschlechtlichkeit betrachtet, es werden jedoch auch andere Definitionen zugrunde gelegt.
Hirschfeld erarbeitete in seinem Buch „Geschlechtsübergänge“ die Lehre von den „sexuellen Zwischenstufen“. Darin macht er sich für die Aufhebung der Zweiteilung des Geschlechts in weiblich/männlich stark und vertritt die Ansicht: „Alle Männer und Frauen sind demnach einzigartige unwiederholbare Mischungen männlicher und weiblicher Eigenschaften.“ sowie „Wir verstehen unter sexuellen Zwischenstufen Männer mit weiblichen und Frauen mit männlichen Einschlägen“.
Hirschfeld hatte aufgrund seiner Theorien zu Homo- und Transsexuellen mit viel Widerstand und Anfeindungen zu kämpfen, galt doch seiner Zeit Homosexualität noch als Krankheit. Homosexualität wurde bis 1973 im DSM und bis 1992 im ICD noch als Erkrankung aufgeführt. Bei trans ist es in beiden Systemen bis heute noch so, wiewohl innerhalb der Medizin wissenschaftlich nicht belegt wurde, dass es sich um eine Erkrankung handelt.
Der geistige, bzw. psychische Effekt der Transsexualität wurde erst mehrere Jahrzehnte nach Hirschfeld aufgegriffen. Im Jahr 1966 beschrieb ein weiterer Pionier der Sexualwissenschaften, Harry Benjamin (1885-1986), dass „transsexuelle Menschen wegen eines inneren Leidensdrucks eine weitestgehende körperliche und soziale Angleichung an das empfundene innere Geschlecht wünschten.“ Dieser Leidensdruck, die Unstimmigkeit zwischen bestimmten körperlichen Merkmalen und andererseits dem Geschlechtsempfinden, wird heutzutage mit dem Begriff der Geschlechtsdysphorie beschrieben.
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